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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

以瞬间定格2022年的多样成都******

　　作者：钟茜妮

　　在文字产生以前，远古时代的人类用“结绳记事”来抵抗时间的荒芜，大大小小的结是古人回忆过去的唯一线索。在信息爆炸的今天，新闻承担起铭记时代的功能。

　　岁末年终，当我们再次亲临那些新闻现场，一个多重的成都扑面而来。在成都人挺身而出的英雄气里读懂平凡之善，在神舟飞天的壮阔时刻读懂“国之大者”，在疫情反复中读懂守护与温暖……它们或是一个成都人鲜活生动的故事，或是一群成都人秉承的价值理念和人生态度。

　　时光浩荡前行，每个努力生活的人，都在书写城市的未来。

　　燃：“高光时刻”背后的“奋起一跃”

　　这一年，成都有着许多“高光时刻”。

　　2022年是中国航天的“超级大年”。神舟飞天、夸父追日、墨子传信、天宫入轨……一个个重大航天项目在无垠的宇宙书写着中国式的独特浪漫，更长远的探索计划蓄势待发。这场飞天追日的逐梦之旅中，“成都造”始终是航天强国版图中不容忽视的一块拼图。位于成都的中国电子科技集团公司第十研究所贡献了多项设备与系统。“勇于创新、敢于胜利！”中国电科首席专家柴霖说，这是中电十所“十年磨一剑”锤炼的精神，也是“成都造”崭露头角的原因。

　　世界杯引爆的热潮方兴未艾，冠军便与成都来了场“互动”。12月22日，外交部消息，我国政府与阿根廷共和国就阿根廷在成都设立领事机构达成协议，同意阿根廷在成都设立总领事馆，这是阿根廷继上海、广州之后在中国内地设立的第三家总领事馆。

　　10月初，第五十六届世界乒乓球团体锦标赛在四川成都落幕，高水准的比赛内容和办赛工作收获各方赞誉。“在这个美丽的球场里，你们让所有不可能变得可能。”国际乒联主席佩特拉·索林赞叹。中国乒乓球协会主席刘国梁接受采访时难掩激动：“大赛成功举办很不容易，这是激动人心的一刻，是伟大的一刻，也是载入史册的一刻。”

　　面对复杂严峻的国内外形势和多重超预期因素冲击，成都统筹疫情防控和经济社会发展，加速释放经济活力。回望这一年，为神舟飞船护航的创新成都、“出海热”背后的开放成都、“新铁人三项”背后的活力成都……从不同角度折射出成都敢于啃硬骨头、敢于涉险滩的勇气，也饱含着主动求变、守正创新的创造力。

　　“高光时刻”背后，是默默努力、积蓄力量之后的“奋起一跃”。

　　拼：守护市场商户、万家灯火的攻坚战

　　7月29日晚，两辆共载有1243张床垫的货车从位于成都崇州的厂房出发驶向成华区。此时，成华区正受到疫情冲击，谁提出了1243张床垫的需求？答案是19家成华区工业企业。

　　疫情要防住，经济要稳住，发展要安全。成都创新常态化疫情防控下经济发展模式，强化产业链供应链保障，努力把疫情对经济社会发展影响控制在最小范围。为保障员工及企业需求，成都市区两级经信系统收集并协调解决闭环生产企业物资、用电用水等问题。

　　市场主体是经济发展的“主引擎”，稳住市场主体就稳住了经济基本盘、稳住了民生。2022年夏天以来，成都接连经历疫情反复、高温限电等不确定因素的影响，千方百计保持经济稳定运行，助企纾困解难。成都着眼于行业领域、工厂车间的运行，也着眼于市场商户、万家灯火的温度。

　　回溯这一年，成都市各级部门和区（市）县兵不卸甲、马不离鞍，积极开展重大项目攻坚大会战和招商引智优化营商环境行动。空中客车飞机全生命周期服务项目落户双流、亿纬锂能加码经开区、蜂巢能源牵手东部新区；京东方成都车载显示基地项目、字节跳动西部中心、茂绿建智慧能源中心陆续开工……从2021年冬天到2022年春夏，一个个大项目纷至沓来，一个个“链主”企业接踵而至，一个个项目破土动工。到秋冬时节，奋战四季度、冲刺一百天的劲头更是在成都的大地上涌动。

　　鸣笛启程！一条穿山跨河的铁路大动脉横跨成昆。12月26日，新成昆铁路投入运行，成都至西昌、攀枝花、昆明列车旅行时间大幅压缩，这将是“一带一路”建设中连接南亚、东南亚国际贸易口岸的又一重要通道。

　　12月23日，簇新的凤凰山体育公园，在山呼海啸的“雄起”声中迎来首秀。2022中超联赛第32轮成都蓉城主场对阵中超领头羊武汉三镇，三万多张门票一抢而空，“赛事回来了”“成都回来了”，热情的观众用豪情万丈的口号向外界证明：成都的经济生活秩序回来了！

　　11月底，天府国际会议中心，全球规格最高、规模最大、影响力最广的新型显示领域盛会在蓉开幕。借全球大会的平台，成都制造的“显示度”不断擦亮。

　　这一年，成都走出坚韧、走出奋发，也走出直面问题、迎难而上的勇气。

　　暖：有一种温度叫成都

　　这一年，还有一些温暖的时刻和值得铭记的面孔：他们是危急关头奋不顾身的救人英雄；是与病毒无数次过招的病毒“捕手”；是24小时与千万市民保持通话的人。

　　2022年6月18日早晨，一辆白色厢式货车，在成都三环路金牛立交至交大立交内侧主道，冲上绿化带，与一根监控电线杆相撞。司机被困，车辆很快冒烟起火，情况危急。紧要关头，过往的车辆一辆辆停下，施救的人们一个接一个地向浓烟四起的事故车跑去，灭火器从各个方向传递而来……众人合力之下，司机最终成功得救。这是陌生人给予的友善，是危机时刻的英勇挺身，也是拯救生命的团结一致。

　　或许有人会问：与城市的宏观政策相比，这不是一件小事吗？其实，于微小露珠中折射彩虹，平凡之善反映的却是背后的不平凡之城。

　　艰难的日子里，总有一群人在默默守护城市。“您好！成都12345热线，请问有什么可以帮您？”在超过2000平方米的热线接听中心里，电话铃声此起彼伏。每天近200人在岗，7×24小时在线，日均2万余通电话接入，这里常年与千万人“保持通话”。2022年，这里异常繁忙。多轮疫情、夏季高温等投诉和问询，以及所有关乎市民生活的大小事……这是成都市民最熟悉的民生热线。

　　城市安全运行，因为这群人始终坚守岗位。159679名微网格员先后参与了社区燃气安全入户排查“敲门行动 ”、迎峰度夏电力保供节电宣传、文明典范城市创建志愿服务等重大专项工作，采集涉民生、安全等领域基础信息1232万余条，今年以来，已报送预警性事件200余万件，建立起全成都2100万人口基础信息底座。

　　一座城市的文明高度在于每一个人的文明程度，“平凡英雄”亦来自成都市民这个集体，是2100万人中的普通一员。成都要一步步地从“文明高地”迈向“文明高峰”，靠的是他们，更是他们身后的每一个人。

　　跨越时间的湍流，与成都，向未来。（钟茜妮）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）